邻苯二甲酸盐是一类新兴的环境污染物，主要用于聚氯乙烯塑料增塑剂，广泛应用于玩具、食品、医疗以及个人护理产品等。人群可通过食品、水、空气或直接接触塑料制品广泛暴露于邻苯二甲酸盐。邻苯二甲酸盐的代谢产物在血清、胎盘以及脐血的检出率可超过98%，其中邻苯二甲酸单丁酯（monobutyl phthalate, MBP）是引起邻苯二甲酸盐暴露不良反应的主要活性物质。人群水平的关联研究发现MBP暴露水平与注意力缺陷、多动障碍、焦虑样行为、抑郁症等精神疾病相关。然而，MBP生命早期暴露与认知功能障碍之间的因果关系和潜在的分子机制仍不清楚。

为此，海南大学环境应激与健康稳态研究团队与上海交通大学Med-X研究院汤耀辉团队合作在《Cell Reports》上发表题为Maternal phthalates exposure promotes neural stem cell differentiation into phagocytic astrocytes and synapse engulfment via IRE1α/XBP1s pathway的研究论文，发现MBP妊娠期暴露通过激活内质网应激关键信号IRE1α/XBP1s通路，诱导子代海马区NSCs向反应性星形胶质细胞分化，促进其突触吞噬，导致认知功能障碍。该研究揭示了一类广泛存在的新兴环境污染物生命早期暴露诱导神经发育重编程的作用机理。

通过构建孕鼠染毒模型，研究人员发现妊娠期暴露于环境相关剂量的MBP会损伤子代小鼠的海马区发育和认知功能。通过NSCs谱系追踪发现，MBP暴露促进了小鼠海马区NSCs向高表达C3和LCN2的反应性星形胶质细胞分化，同时减少向神经元分化。进一步研究发现C3+和LCN2+的星形胶质细胞可促进突触吞噬。转录组测序等分析发现，MBP暴露激活NSCs中内质网应激反应IRE1α/XBP1s信号。进一步的细胞和分子生物学实验表明，XBP1s在转录水平直接激活了参与星形胶质细胞分化（SOX9和ATF3）和激活（C3和LCN2）的关键基因。条件性敲除XBP1或使用IRE1α 核酸内切酶抑制剂靶向抑制IRE1α/XBP1s通路可显著缓解NSCs向星形胶质细胞的分化以及星形胶质细胞的反应性，减弱突触吞噬作用，并改善认知功能。此外，研究团队在人源脑类器官模型中进一步验证了MBP早期暴露的损伤效应，以及IRE1α/XBP1s在其中发挥的关键介导作用。

本研究在小鼠和人源模型中明确了MBP生命早期暴露对海马区和认知功能发育的损伤效应，揭示了以IRE1α/XBP1s通路和星形胶质细胞发育重编程为核心的损伤机制，为深入理解并有效预防邻苯二甲酸酯的神经发育毒性提供了新的科学参考。

上海交通大学汤耀辉副教授、海南大学盛夏教授以及上海交通大学医学院瑞金医院王继先副主任医师为本文通讯作者，广东医科大学崔凤针博士为本文第一作者。研究得到了多个国家自然科学基金和国家重点研发计划的支持。

论文全文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39752254/