团队负责人

张智红，医学博士，海南大学生命健康学院院长，二级教授，博士生导师。国家重点研发计划重点专项负责人、国家杰出青年科学基金获得者。湖北省百名优秀女性科技创新人才，教育部“新世纪优秀人才支持计划”入选者。近年来，针对免疫反应可视化研究的重大需求，致力于发展多分子并行检测、活体靶向标记和多层次光学成像新方法，建立的免疫光学成像新技术新方法已应用于肝脏、皮肤、脑等相关疾病模型的免疫应答可视化研究。在Nature Communications、Science Advances、Light: Science & Applications、eLife、Theranostics、Advanced Science、ACS Nano、Autophagy和Brain Behavior and Immunity等SCI期刊上发表第一或通讯作者（含并列）论文60多篇。授权中国发明专利21项、美国和欧洲发明专利各1项。担任学术期刊Cellular & Molecular Immunology、iRadiology、Bioconjugate Chemistry、《生物化学与生物物理进展》和《中国免疫学杂志》编委会委员。国际光学工程学会（SPIE）Photonics West “Biophotonics and Immune Responses”会议的委员会成员（Program Committee Member）（会议地点：美国旧金山）。中国抗癌协会全国肿瘤精准治疗专委会常务委员、中国认知科学学会分子影像分会常务理事、中国老年学和老年医学学会老年病学分会肿瘤基础及转化研究专家委员会常委、中国电子学会生命电子学分会常务委员。

团队介绍

免疫系统与神经系统和脉管系统三者之间通过复杂的相互作用网络维持细胞和机体的正常功能。在空间上，神经-免疫-脉管的网络结构之间是如何交互排布的？在功能上，三者是如何互作与调控、牵一发而动全身的？这些关键科学问题的解析对于认知生命规律、揭示生命活动过程及调控机制具有重要的研究价值，也将有助于疾病发病机理的解析和诊疗新策略的建立。本团队将聚焦“神经-免疫-脉管互作与调控”关键科学问题，针对疾病演进与治疗过程的可视化需求，开展免疫学、神经科学和生物医学光子学等多学科交叉的创新性研究。

团队成员

教师：刘征（高聘研究员）、余祥（高聘教授）、戴艳锋（副研究员）

博士后：黄松林、徐梦丽、范展、潘奇

主要研究方向

1. 肝脏脉管-神经-免疫互作的介观三维成像

2. 肿瘤免疫微环境时空变化的活体光学分子成像

3. 慢性疾病的免疫调节与多模态成像可视化研究

近期研究成果

高水平论文：

1) Zheng Liu¹, Zhan Fan¹, Jinxin Liu, Jialu Wang, Mengli Xu, Xinlin Li, Yilun Xu, Yafang Lu, Chenlu Han, Zhihong Zhang*. Melittin-carrying nanoparticle suppress T cell-driven immunity in a murine allergic dermatitis model. Advanced Science, 10, 2204184, 2023.

2) Songlin Huang¹, Borui Li¹, Zheng Liu¹, Mengli Xu, Dong Lin, Jiahong Hu, Dongjian Cao, Qi Pan, Jing Zhang, Jing Yuan, Qingming Luo*, Zhihong Zhang*. Three-dimensional mapping of hepatic lymphatic vessels and transcriptome profiling of lymphatic endothelial cells in healthy and diseased livers. Theranostics, 13(2): 639-658, 2023.

3) Junjie Wang¹, Xingzhou Peng¹, Jianshuang Wei, Yanfeng Dai, Songlin Huang, Deqiang Deng, Zhan Fan, Yuehong Leng, Jing Ai, Zhenzhen Cai, Maosong Qiu, Shizhen Chen, Xiaoquan Yang*, Zhihong Zhang*. In situ phagocyte-mediated deep tumor penetration assisted by ApoA-1 mimetic peptide-modified silicasome. Nano Today. 50: 101864, 2023.

4) Qi Pan, Borui Li, Dong Lin, Ya-Ru Miao, Tao Luo, Tao Yue, Qingming Luo, An-Yuan Guo*, Zhihong Zhang*. scLiverDB: a database of human and mouse liver transcriptome landscapes at single-cell resolution. Small Methods, 22014, 2023.

5) Hao Zheng¹, Songlin Huang¹, Jing Zhang, Ren Zhang, Jialu Wang, Jing Yuan, Anan Li, Xin Yang*, Zhihong Zhang*. C1M2: a universal algorithm for 3D instance segmentation, annotation, and quantification of irregular cells. Science China-Life Sciences. 2023.

6) Yanfeng Dai, Xiang Yu, Yuehong Leng, Xingzhou Peng, Junjie Wang, Yifan Zhao, Juan Chen, Zhihong Zhang*. Effective treatment of metastatic sentinel lymph nodes by dualtargeting melittin nanoparticles. Journal of Nanobiotechnology. 21: 254, 2023.

7) Jian Li¹, Lisen Lu¹, Kyle Binder, Jian Xiong, Lilin Ye, Yan H. Cheng, Sonia Majri-Morrison, Wei Lu, Jae Lee, Zhihong Zhang*, Yuzhang Wu*, Lixin Zheng*, and Michael J. Lenardo*. Mechanisms of antigen-induced reversal of CNS inflammation in experimental demyelinating disease. Science Advances, 2023.

8) Bolei Dai¹, Ren Zhang¹, Shuhong Qi*, Lei Liu, Xian Zhang, Deqiang Deng, Jie Zhang, Yilun Xu, Fanxuan Liu, Zheng Liu, Qingming Luo, Zhihong Zhang*. Intravital molecular imaging reveals that ROS-caspase-3-GSDME-induced cell punching enhances humoral immunotherapy targeting intracellular tumor antigens. Theranostics, 12(17): 7603-7623, 2022.

9) Zheng Liu¹, Mengli Xu¹, Songlin Huang¹, Qi Pan, Chong Liu, Fanxin Zeng, Zhan Fan, Yafang Lu, Jialu Wang, Jinxin Liu, Xinlin Li, Qingming Luo*, Zhihong Zhang*. Mesoscale visualization of three-dimensional microvascular architecture and immunocyte distribution in intact mouse liver lobes. Theranostics, 12(12):5418-5433, 2022.

10) Lei Liu, Bolei Dai, Ruixue Li, Zheng Liu, Zhihong Zhang*. Intravital molecular imaging reveals the restrained capacity of CTLs in the killing of tumor cells in the liver. Theranostics, 11(1): 194-208, 2021.

11) Vasiliki Staikopoulos¹, Sha Qiao¹, Jiajun Liu, Xianlin Song, Xiaoqun Yang, Qingming Luo, Mark R Hutchinson, Zhihong Zhang*. Graded peripheral nerve injury creates proportional mechanical allodynia to the progression and severity of microglial activity within the spinal cord of male mice. Brain Behavior and Immunity. 91:568-577, 2021.

12) Yanfeng Dai¹, Xiang Yu¹, Jianshuang Wei¹, Fanxin Zeng, Yiran Li, Xiaoquan Yang, Qingming Luo*, Zhihong Zhang*. Metastatic status of sentinel lymph nodes in breast cancer determined with photoacoustic microscopy via dual-targeting nanoparticles. Light: Science & Applications. 9:164, 2020.

13) Lisen Lu¹, Shuhong Qi¹, Yuzhou Chen, Haiming Luo, Songlin Huang, Xiang Yu, Qingming Luo, Zhihong Zhang*. Targeted immunomodulation of inflammatory monocytes across the blood-brain barrier by curcumin-loaded nanoparticles delays the progression of experimental autoimmune encephalomyelitis. Biomaterials. 245:119987, 2020.

14) Xiang Yu¹, Yanfeng Dai¹, Yifan Zhao, Shuhong Qi, Lei Liu, Qingming Luo, Zhihong Zhang*. Melittin-lipid nanoparticles target to lymph node and elicit a systemic anti-tumor immune response. Nature Communications. 11, 1110, 2020.  

15) Shuhong Qi¹, Lisen Lu¹, Feifan Zhou, Yuzhou Chen, Mengli Xu, Lu Chen, Xiang Yu, Wei R. Chen*, Zhihong Zhang*. Neutrophil infiltration and whole-cell vaccine elicited by N-dihydrogalactochitosan combined with NIR phototherapy to enhance antitumor immune response and T cell immune memory. Theranostics. 10(4): 1814-1832, 2020.  

16) Qiaoya Lin¹, Deqiang Deng1, Xianlin Song, Bolei Dai, Xiaoquan Yang, Qingming Luo*, Zhihong Zhang*. Self-Assembled “Off/On” Nanopomegranate for in vivo photoacoustic and fluorescence imaging: strategic arrangement of kupffer cells in mouse hepatic lobules. ACS Nano. 13 (2), 1526–1537, 2019.

17) Xiang Yu, Lu Chen, Jianqiao Liu, Bolei Dai, Guoqiang Xu, Guanxin Shen, Qingming Luo*, Zhihong Zhang*. Immune modulation of liver sinusoidal endothelial cells by melittin nanoparticles suppresses liver metastasis. Nature Communications. 10:574, 2019.  

专利：

1) 一种生物组织透明化成像方法，ZL 201910275731.X，张智红、徐梦丽、骆清铭；

2) 一种双靶向乳腺癌细胞及其淋巴结转移灶的纳米颗粒、 制备方法及应用，ZL 202010715564.9，张智红、戴艳锋、骆清铭；

3) 一种适用于动物腹腔内脏器官光声/荧光双模态成像的方法及装置，ZL 201910477623.0，张智红、邓得强、骆清铭；

4) 一种适用于荧光成像与转录组测序的组织样本制备方法与试剂盒，ZL 201910428083.7，张智红、黄松林、骆清铭；

5) 一种生物组织透明化成像方法，ZL 201910275731.X，张智红、徐梦丽、骆清铭；

6) 一种组织切片获取带有精准空间定位单细胞的方法，ZL 202010822495.1，张智红、黄松林、潘奇、林栋、骆清铭；

7) 一种基于功能化二氧化硅并携载诊疗试剂的纳米颗粒及其制备方法与应用，ZL 202211420509.2，张智红、彭星舟、王俊杰。

主持科研项目

1) 张智红：国家自然科学基金重点项目，32330048，光学成像可视化研究肝转移过程中肿瘤异质性与微环境的时空变化，2024/01-2028/12，216万元。

2) 张智红：海南省科技人才创新项目(B档)“运动对肝脏免疫微环境调节作用的光学成像可视化研究”2024/01-2026/12，200万元

3) 刘征：国家自然科学基金面上项目，82371857，皮-肝轴中免疫细胞跨组织迁移的可视化研究及其功能初探，2024/01-2027/12，49万元。

4)余祥：国家自然科学基金面上项目，82472032，NRP1受体介导的肝脏淋巴结活体光学成像及靶向免疫调节，2025/01至2028/12，48万元。

5) 戴艳锋：国家自然科学基金青年科学基金项目，32201131，中枢神经系统脑膜淋巴管的三维成像与靶向免疫调节研究，2023/01-2024/12，20万元。

6) 余祥：国家自然科学基金青年科学基金项目，82102206，基于SR-B1/NRP1 受体协同靶向LSEC的仿生性纳米载体构建及其抗肝纤维化应用，2022/01-2024/12，30 万元。

代表性成果介绍

成果1：建立活体长时程动态成像新方法，可视化研究疾病发生发展与治疗过程中免疫反应的关键细胞与分子事件。

针对活体免疫反应可视化研究的重大需求，致力于发展多分子并行检测、活体靶向标记与调控和免疫光学成像新方法，实现了生理或病理环境下不同类型免疫细胞动态行为的可视化观察，为免疫应答过程的直观呈现及其机理解析提供有价值的时空动态信息。建立的光学成像新方法已应用于脑、肝脏和皮肤等相关疾病模型的免疫反应可视化研究。

成果2：肝脏精细脉管结构与免疫细胞功能的介观成像与新认识。

发展了肝脏血管与淋巴管的在体快速标记新方法、适合于完整肝叶介观测量的样本处理和成像新方法、适用于不规则细胞的三维细胞实例分割算法，以及完整肝叶内精细脉管结构的快速分割算法。由此获取了对肝脏精细脉管结构和免疫细胞空间分布的新知识：高分辨三维可视化4种不同形态巨噬细胞的空间位置分布特点；三维可视化发现位于汇管区附近的CX3CR1⁺巨噬细胞新亚群；与肝血窦内皮细胞和肝淋巴管内皮细胞的选择性标记新方法相结合，发现肝淋巴管与门静脉伴随而行，提出肝脏汇管区是包括淋巴管在内的“四联管样结构”。为理解免疫细胞在肝脏慢性疾病中的功能提供有价值的研究工具和理论知识。

成果3：创建了仿生多肽-脂质纳米平台，实现了活体内特定肿瘤细胞和免疫细胞的高效靶向标记与调控。

研制了有望用于人体的多肽-脂质纳米颗粒，成功装载细胞毒性多肽、抗原多肽、肿瘤或免疫细胞靶向多肽，解决了功能性多肽在活体内安全稳定运输、瘤内有效扩散、高效抗原提呈、特异性靶向等瓶颈问题，为肿瘤及其相关免疫反应的同步可视与可治提供了极具临床应用前景的新工具。发明的透明质酸修饰的多肽-脂质纳米探针与光声显微成像技术相结合，实现了肿瘤转移前哨淋巴结与炎症性淋巴结的鉴别成像。